Klassekampen kom ut første gang i 1969 som en «marxist-leninistisk arbeideravis» med Anders M. Andersen som redaktør. Avisa var månedsavis og utgiver var «en gruppe marxist-leninister». I en programmatisk artikkel det første året het det at avisas målsetning var å bidra til bygging av arbeiderklassens kommunistiske parti og utbre marxismen-leninismen Mao Tse-Tungs tenkning og anvende den på norsk virkelighet. Mot slutten av året kom Sigurd Allern inn som redaktør. Fra nummer to 1972 var «en gruppe marxist-leninister», byttet ut med MLG, som utgiver. MLG sto for Marxist-leninistiske Grupper, og var forløperen til AKP (m-l).
Fra 1973 kom Klassekampen ut hver uke, med Finn Sjue som ny redaktør. Overgangen til ukentlige utgivelser førte til at avisa utviklet seg mer i journalistisk retning, blant annet med avsløringer av Nato-øvelsen Strong Exress som rettet seg mot anti-Nato-demonstranter. Fra nummer seks 1973 er avisa organ for det nystiftede partiet AKP (m-l), som hadde Synne Holan, Sigurd Allern og Kjell Pettersen som frontfigurer. Avisa forble organ for AKP fram til 1991.
I 1977 ble Klassekampen dagsavis, og Egil Fossum kom inn som redaktør. Fra april 1978 var Sigurd Allern og Egil Fossum redaktører sammen. Fra 1979 er Sigurd Allern redaktør alene. I 1979 havnet avisa i store økonomiske vanskeligheter, i praksis var den konkurs. AKPs ledelse vedtok til slutt, med en god del intern motstand, å velge å ta imot pressestøtte, som partiet tidligere hadde vært prinsipielt i mot. Sammen med fortsatt sterk innsats fra frivillige, bidro dette til fornyet liv for avisa.
På begynnelsen av 1980-tallet ble avisa kjent for mye god, nyskapende og kritisk journalistikk, blant annet om nazimiljøer og fra finansverdenen. Sentralt her sto journalister som Per Bangsund, Alf. R. Jacobsen og Geir Imset. Mange dyktige journalister og skribenter har vært knyttet til avisa gjennom tidene, blant de viktigste på 1980-tallet er navn som Roald, Helgheim, Alf Skjeseth og Bente Thoresen. På 1990-tallet var Therese Bjørneboe, Jens M. Johansson og Torstein Tranøy profilerte ledere og journalister i avisa.
Fra 1991 går avisa inn i en ny fase. På avisas generalforsamling 15. april 1991 ble det vedtatt at avisa ikke lenger skulle være et organ for AKP, men være en uavhengig radikal avis basert på en formålsparagraf. Samtidig ble det vedtatt å utvide eiergrunnlaget. Foreningen Klassekampens Venner fikk overdratt 20 prosent av aksjene. AKP satt fremdeles på rundt 75 prosent. Gjennom en tilførsel på fem millioner kroner fikk avisa muligheter til redaksjonell satsning, som blant annet førte til et betydelig opprustning av avisas lørdagsmagasin. Mye av opplagsøkningen var også drevet fram av opplagsøkning for lørdagsavisa. Avisa nådde et foreløpig opplagsmessig toppunkt i 1992, med 10.042 i opplag.
Opplaget falt svakt fra dette nivået, med spesielt store fall i 1995 og 96, da opplaget falt med rundt 700 hvert år og opplaget endte på 7796 i 1996. Driftsunderskuddet var på hele 2,4 millioner kroner dette året. Våren 1997 erklærte avisa og redaktør Paul Bjerke, som hadde overtatt for Sigurd Allern i 1995, at Klassekampen ikke kunne «fortsette som nå». Redaktøren streket opp tre alternativer, nedskjæringer og klarere politisk profil, en ny økonomisk kampanje basert på det eksisterende aviskonseptet, eller en ny avisstrategi, med et nytt utvidet eiergrunnlag. Uenighetene rundt dette, og avisas profil, som ble beskyldt for å være «finkulturell» førte fram til krisa og redaktørskiftet høsten 1997. Høsten 1997 måtte Paul Bjerke gå av som redaktør, og Jon Michelet ble ansatt som ny redaktør. I løpet av det neste halve året sluttet nesten hele den redaksjonelle staben. Reaksjonene var sterke også blant lesere og abonnenter, og i løpet av ett år mistet avisa nesten 1600 abonnenter. I 1998 var opplaget nede i 6.506.
Krisa i avisa fortsatte og dette skapte grunnlag for at eierspørsmålet igjen ble satt på dagsorden. Våren 2000 vedtok AKP å selge seg ned til under 50 prosent, og senere ned til 20 prosent. I 2000 så opplagsnedgangen ut til å være stoppet, og det har vært en svak opplagsøkning de to siste årene. Bjørgulv Braanen overtok som redaktør etter Jon Michelet høsten 2002.